La Netrine-1 est une protéine qui, en théorie, est surtout exprimée par les tissus lors du développement embryonnaires. Elle est sécrétée par les cellules qui la produisent et stimule la survie, la prolifération et la migration des cellules qui la captent. De multiples études ont montré qu’elle était surexprimée dans différentes tumeurs agressives et que le fait de l’entraver pouvait être une piste thérapeutique à explorer. Ainsi, dès 2016, le laboratoire lyonnais de Patrick Mehlen, associé à plusieurs équipes de recherche, publiait les premiers résultats obtenus avec un anticorps bloquant la Netrine-1 qu'ils venaient de mettre au point. Celui-ci semblait alors capable d’agir sur la progression tumorale, in vitro et in vivo. Sept ans plus tard, au cours de cet été 2023, deux nouveaux articles ont été publiés par l’équipe lyonnaise et ses collaborateurs. Ces deux publications rendent encore un peu plus concrète cette nouvelle piste thérapeutique.

Dans ces travaux, les chercheurs ont décrypté de façon approfondie les mécanismes d’action de l’anticorps anti-Netrin1 (baptisé NP137). Ils montrent que la molécule bloque un mécanisme appelé « transition épithélio-mésenchymateuse », c’est-à-dire le passage – pour les cellules concernées – d’un état « épithélial », c’est-à-dire différencié, fonctionnel, à un état « mésenchymateux », correspondant plus à celui d’une cellule souche non différenciée et capable de proliférer. Cette transition (TEM), bien connue des chercheurs en cancérologie, est l’une des étapes clés de l’évolution d’un cancer, puisqu’elle implique souvent une perte de sensibilité des cellules aux thérapies.

En outre, l’un des deux articles se focalise sur l’effet de NP137 face aux cancers de l’endomètre avancés, en analysant les données et les échantillons issus d’un essai de phase 1 initié au Centre Léon Bérard. Dans cet essai, une cohorte de 14 patientes touchées par un cancer de l'endomètre a été étudiée spécifiquement. Le traitement par NP137 a permis de faire reculer la tumeur chez l'une d'entre elles (réduction de plus de 50 % de la taille de la tumeur) et de la stabiliser chez huit autres. Des biopsies ayant été réalisées avant et pendant le traitement, les chercheurs ont pu étudier la réaction au traitement dans la tumeur et son microenvironnement. L’anticorps déclenchait un mécanisme de mort cellulaire et ralentissait le phénomène de TEM, mais il modifiait aussi radicalement les relations locales entre le système immunitaire et la tumeur : le nombre de lymphocytes infiltrés dans la tumeur augmentait, tout comme, d’une façon générale, les relations entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement.

Enfin, une expérimentation menée en parallèle a montré que le NP137 optimisait l’action d’un traitement de chimiothérapie dans un modèle de cancer de l’endomètre. L’essai clinique, qui concerne aussi d’autres localisations cancéreuses, ouvre une voie prometteuse pour enrayer le développement de tumeurs considérées aujourd’hui comme agressives.

R.D.

Sources : 
Cassier, P.A. et al ; Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer ; Nature ; 2 Août 2023
Lengrand, J. et al ; Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer ; Nature ; 2 Août 2023