Ils ont beaucoup (trop ?) fait parler d’eux face au SARS-CoV2 et ils reviennent sur le devant de la scène biomédicale depuis quelques semaines. Les vaccins à ARN ! On le disait en décembre 2020, cette approche vaccinale est dans les tuyaux des laboratoires de recherche et des industries pharmaceutiques depuis de nombreuses années. Publié dans Nature le 10 mai dernier, un article récapitule les effets immunitaires observés suite à une vaccination dirigée contre des « néoantigènes » cancéreux chez des patients atteints de cancers du pancréas. Mi-avril, dans un congrès international, d’autres cliniciens rapportaient les résultats d’un essai de phase 2b mené avec une approche vaccinale comparable auprès de patients touchés par un mélanome avancé.

Les néoantigènes, nerf de la guerre immunitaire

L’un des enjeux dans une démarche de vaccination est de réussir à faire en sorte que la cible soit bien identifiée par le système immunitaire. Dans cette optique, l’analyse des particularités de la tumeur de chaque patient est une étape clé. A partir d’une pièce opératoire, les laboratoires parviennent à identifier les protéines qui diffèrent dans le tissu tumoral et qui sont susceptibles d’être reconnaissables par le système immunitaire.
Par ailleurs, depuis plusieurs années, la compréhension fine des mécanismes moléculaires de cette reconnaissance a évolué : elle permet aujourd’hui de modéliser et d’améliorer la prédiction des antigènes « efficaces » : quels fragments de protéines seront bien reconnus par les cellules immunitaires ? Lesquels permettront à ces cellules immunitaires de monter une attaque rangée pour éliminer les cellules cancéreuses qui les portent ?
Ces antigènes, qualifiés de « néo- » puisque absents de l’organisme avant l’émergence de la tumeur, sont alors codés sous la forme de fragments d’ARNm (messagers) à la séquence génétique bien précise. Les ARNm synthétisés en laboratoire sont finalement conditionnés pour l’injection, généralement dans des microvésicules lipidiques. Après injection, les cellules du patient intègrent ces ARNm, les prennent en charge et les utilisent pour les traduire en protéines. Elles exposent ensuite les néo-antigènes correspondants à leur surface, à destination des cellules immunitaires.
Par cette approche, les laboratoires mettent au point des cocktails d’ARN permettant de coder jusqu’à plusieurs dizaines de néoantigènes, propres à chaque patient, susceptibles de faire réagir le système immunitaire.

Face aux cancers du pancréas, des résultats inédits

Les résultats publiés le 10 mai dans Nature montrent que cette approche vaccinale déclenche une véritable réaction immunitaire forte et durable chez huit des seize patients touchés par un cancer du pancréas ayant participé à un essai de phase 1. Chez ces patients qui, après une opération chirurgicale, recevaient une chimiothérapie intensive, l’injection répétée du cocktail d’ARN vaccinal associée à une immunothérapie anti-PD1 permettait à différents types de lymphocyte T de s’activer et de se multiplier. Du point de vue clinique, les données de survie sans progression de la maladie se sont révélées remarquables : alors que les patients qui ne répondent pas à la vaccination (pas d’expansion des populations de lymphocytes T réactifs) voient des récidives survenir après 13,4 mois en moyenne, aucune récidive n’était à déplorer après 18 mois de suivi chez les patients répondeurs.

Face aux mélanomes avancés, les étapes du développement clinique s’enchaînent

Autres équipes, autres résultats encore très encourageants. Un essai de phase 2b proposé à des patients a révélé l’efficacité d’une vaccination à l’ARN face à des mélanomes avancés voire métastatiques, là-encore en association avec une immunothérapie anti-PD1. Après deux ans de suivi, 40 % des 50 patients traités uniquement par l’anti-PD1 avaient subi une récidive, alors que cette proportion chutait à 22,4% dans le groupe des 107 patients ayant reçu l’anti-PD1 et les injections de vaccin. Une réduction de 44 % du risque de récidive. 
Un essai de phase 3 doit être lancé dans l’année, ouvrant la porte à une potentielle évolution prochaine des pratiques face à ces cancers.
 

R.D.

Sources :
Rojas, L.A. et al ; Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer ; Nature ; 10 mai 2023
Dépêche APMnews : Mélanome : après résection, associer un vaccin ARN personnalisé à l’immunothérapie a amélioré la survie sans récidive ; 17 avril 2023