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11 février 2022

Immunothérapies et irrigation sanguine, décryptage d’une coopération efficace.

Face aux tumeurs, les immunothérapies ne trouvent pas toujours leur chemin. Un article récent délivre des informations précieuses pour comprendre comment un bon aiguillage pourrait se faire et changer drastiquement le contexte tumoral.

En un peu plus de dix ans, des immunothérapies ont modifié le pronostic de très nombreux patients. Ces thérapies, des « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire », permettent de restaurer l’activité anti-tumorale de lymphocytes qui, sous l’action de mécanismes dévoyés par la tumeur, étaient contraints au silence. Malheureusement ces immunothérapies ne sont pas efficaces chez tous les patients. Pourquoi ? Pour les immunologistes, les pistes de réflexion sont très nombreuses. Le système immunitaire comporte-t-il toujours des lymphocytes capables de reconnaitre les cellules cancéreuses et donc susceptibles d’être activés par les immunothérapies ? Ces lymphocytes doivent-ils être présents dans la tumeur avant le traitement pour bénéficier de la levée du blocage par l’immunothérapie ? Les immunothérapies agissent-elles directement sur les lymphocytes actifs contre les cellules cancéreuses ou « utilisent-elles » des cellules immunitaires intermédiaires ? La qualité de l’irrigation sanguine de la tumeur est-elle liée à l’efficacité des immunothérapies ? C’est dans ce foisonnement de questions qu’évolue l’équipe belge dont les travaux fondamentaux ont été publiés en décembre dans la revue Cancer Cell.

Plus précisément, les chercheurs basés à Louvain se sont penchés sur la relation entre la nature des vaisseaux sanguins tumoraux et la mise en place d’une réponse immunitaire anti-tumorale. Pour cela, ils ont observé comment réagissaient, in vivo, des tumeurs exposées à des immunothérapies et à des molécules censées « normaliser » le réseau sanguin tumoral, les « anti-angiogéniques »*. Cette normalisation induit notamment une amélioration du trafic des lymphocytes à travers le micro-réseau sanguin local et  plusieurs études ont déjà montré qu’elle pouvait ainsi favoriser l’action des cellules immunitaires au cœur de la tumeur.

Leurs résultats montrent que la combinaison entre immunothérapies et anti-angiogéniques optimise l’effet anti-tumoral des molécules utilisées isolément. Mieux, les explorations menées font la lumière sur des mécanismes très précis de cette coopération. Dans les tumeurs, observées en microscopie ou analysées, cellule par cellule, sous l’angle de l’expression de gènes, la combinaison de traitements entraine la transformation des cellules qui constituent les vaisseaux tumoraux, les menant à générer des vaisseaux de type « HEV » (pour High-Endothelial Venules). Cette information, qui vient en partie confirmer des mécanismes décrits par l’équipe de Jean-Philippe Girard à Toulouse (voir ci-dessous), a été largement précisée par l’équipe belge, identifiant les signaux moléculaires impliqués dans cette transformation.

Les vaisseaux HEV, une histoire toulousaine

Soutenue depuis de nombreuses années par la Fondation ARC, l’équipe de Jean-Philippe Girard à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale, à Toulouse, ont décrit le rôle de ces vaisseaux sanguins dits « HEV » dans l’action des immunothérapies.

 

En savoir plus

En outre, les chercheurs ont montré que les cellules immunitaires recrutées au sein de la tumeur s’organisent sous forme d’agrégats, des « structures lymphoïdes tertiaires », dont la détection dans les tumeurs a par ailleurs été associée à un meilleur pronostic des patients**. Autre observation, la formation et le maintien des vaisseaux HEV reposeraient sur des signaux moléculaires provenant des cellules immunitaires recrutées. Une sorte de boucle de rétroaction positive favorisant l’afflux et l’activation des cellules immunitaires anti-tumorales.

Si les résultats publiés sont encore très fondamentaux, ils correspondent à différentes observations faites chez les patients et donnent de nouvelles pistes pour manipuler le microenvironnement tumoral et trouver des angles d’attaques efficaces contre de nombreux cancers.

 


*   Les anti-angiogéniques sont des molécules mises au point il y a maintenant plusieurs décennies pour bloquer l’irrigation anormale et abondante des tumeurs et ainsi étouffer et affamer les cellules cancéreuses.
**  Ces agrégats seraient importants pour la maturation et l’activation des cellules immunitaires impliquées. Une sorte de conciliabule nécessaire avant de passer à l’action de façon coordonnée.


 

R.D.


Source : Hua, Y. et al ; Cancer immunotherapies transition endothelial cells into HEVs that generate TCF1+ T lymphocyte niches through a feed-forward loop; Cancer Cell; 12 décembre 2022