Contexte et objectif du projet

Les macrophages sont des cellules immunitaires qui aident le plus souvent l’organisme à se défendre en cas d’infections. Néanmoins leurs propriétés peuvent évoluer et ces cellules devenir délétères dans certains environnements. C’est ce qui se passe en cas de cancer : en produisant des molécules, comme des facteurs de croissance, elles contribuent à la progression de la tumeur. Leur abondance dans les tumeurs solides a même été identifiée comme un facteur de mauvais pronostic.

Ces macrophages, provenant de la circulation sanguine, migrent jusqu’à la tumeur à travers la matrice extra-cellulaire (ensemble des macromolécules qui constituent la matière dans laquelle se développent les cellules d’un tissu). Renaud Poincloux et son équipe à l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale de Toulouse, ont montré qu’ils utilisent un mode de déplacement spécifique dans les tumeurs, appelé « migration mésenchymateuse ». Il consiste notamment à creuser une voie à travers la matrice extracellulaire qui est très dense. Ce mécanisme diffère du mode de migration habituellement utilisé dans les autres tissus, appelé « migration amiboïde », qui consiste à se contorsionner autour des fibres collagènes de la matrice pour avancer. Compte tenu de cette spécificité, les chercheurs font l’hypothèse que le contrôle de la migration mésenchymateuse pourrait restreindre l’infiltration des macrophages dans la tumeur et bloquer leur action pro-tumorale. Si tel est le cas, il s’agirait alors d’une nouvelle approche d’immunothérapie anti-cancéreuse.

L’équipe de Renaud Poincloux voudrait mieux comprendre ce processus migratoire et en identifier des molécules clés. Ils s’intéresseront, en particulier, à la taline 1, une protéine exprimée dans les macrophages. La taline 1 active les intégrines, des protéines d’adhérence à la matrice extracellulaire situées à la surface de ces derniers, mais impliquées uniquement en cas de migration mésenchymateuse et pas amiboïde. Cette protéine taline 1 représente donc une cible de choix pour bloquer spécifiquement la migration mésenchymateuse en préservant la migration amiboïde dans les tissus sains. Pour cela, ils utiliseront des modèles de souris chez qui le gène de la taline 1 est inactivé ou muté afin de vérifier son rôle dans la migration et d’identifier ses partenaires dans l’activation des intégrines.

L’équipe recherchera également d’autres cibles moléculaires en comparant les profils transcriptomiques (c’est-à-dire les gènes exprimés) des macrophages migrant de façon mésenchymateuse ou amiboïde dans des matrices tridimensionnelles in vitro. Ils étudieront la fonction des gènes spécifiquement exprimés en cas de migration mésenchymateuse. Ils vérifieront également si la migration s’interrompt en cas d’inactivation de ces gènes dans des modèles cellulaires in vitro, in vivo chez des souris atteintes de fibrosarcomes ainsi que dans des échantillons tumoraux de cancer du sein provenant de patientes soignées à l’Oncopole de Toulouse. Ils mettront au contact des tumeurs des macrophages n’exprimant pas ces gènes d’intérêt et regarderont s’ils pénètrent au cœur de celles-ci ou restent en périphérie.

Le porteur du projet

Renaud Poincloux est ingénieur de recherche au sein de l’équipe « Migration et différenciation des phagocytes », actuellement dirigée par Isabelle Maridonneau-Parini, sous les tutelles du CNRS et de l’Université́ Toulouse III à l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale de Toulouse (IPBS). Il co-dirigera cette équipe à compter de 2021. Elle est actuellement composée d’une quinzaine de personnes dont six participeront à ce projet ; en particulier Frédéric Lagarrigue qui a développé des modèles murins mutants pour la taline dans son laboratoire de post-doctorat à San Diego et Véronique Le Cabec qui a notamment mis au point dans l’équipe les approches permettant l’étude des mécanismes impliqués dans la migration tridimensionnelle des macrophages. Renaud Poincloux étudie les mécanismes impliqués dans l’infiltration tissulaire des macrophages et des cellules tumorales depuis 15 ans. Il a effectué sa thèse dans ce même laboratoire et un post-doctorat à l’Institut Curie dans ce domaine. De manière générale, les équipes de l’IPBS s’intéressent au rôle du microenvironnement tumoral dans la progression tumorale afin de proposer de nouveaux traitements thérapeutiques.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet pour deux ans à hauteur de 50 000 euros.

A. R.