Le syndrome de Cockayne, décrit pour la première fois en 1936, est lié au dysfonctionnement des protéines CSA ou CSB, impliquées dans des mécanismes de réparation de l’ADN. Activés à la suite de cassures provoquées sur l’ADN par le rayonnement UV, par exemple, ces mécanismes font appel à un grand nombre de protéines et leur mise en œuvre a des répercussions importantes sur la vie des cellules. En effet, lorsque la réparation de l’ADN s’organise, l’expression des gènes (on parle de leur « transcription ») est interrompue et ne reprend qu’après un certain laps de temps. Chez les patients atteints du syndrome de Cockayne, la reprise de la transcription ne se fait pas et ce sont près de 70 % des gènes qui restent silencieux dans ces cellules. Pour les chercheurs strasbourgeois, l’enjeu était de mieux comprendre comment la transcription des gènes est censée reprendre en situation normale.

Les chercheurs ont ainsi montré qu’une protéine nommée ATF3 était activement produite lorsque les cellules étaient exposées à un stress UV altérant leur ADN et que celle-ci était nécessaire à l’arrêt de la transcription des gènes. Dans des cellules « saines », dans lesquelles les protéines CSA ou CSB sont fonctionnelles, ATF3 est ensuite détruite, ce qui libère la reprise de la transcription. Mais dans les cellules provenant de patients atteints du syndrome de Cockayne, les chercheurs ont montré qu’ATF3 n’était pas dégradée et bloquait durablement l’expression des gènes. Leurs expériences ont permis de décrypter dans le détail comment, en situation normale, les protéines CSA et CSB gèrent l’adressage d’ATF3 à la machinerie de destruction et permettent ainsi la reprise de la transcription.

Du point de vue de la cancérologie, l’intérêt de ces nouvelles connaissances réside dans le fait que de nombreuses thérapies agissent en générant des altérations de l’ADN. En comprenant comment - et surtout grâce à quels acteurs - les cellules réagissent à ces agressions, les chercheurs disposent de nouvelles pistes de réflexion pour imaginer un nouveau « scénario thérapeutique » plus efficace, basé sur l’utilisation conjointe de la chimiothérapie et d’une potentielle thérapie ciblée bloquant la destruction d’ATF3. Cette association provoquerait à la fois l’accumulation de cassures dans l’ADN et l’arrêt de l’expression de la majorité des gènes. Le développement d’une telle approche thérapeutique n’est pas encore initié, mais il aura été rendu envisageable grâce à une étude menée sur une maladie rare. Les chemins de la recherche fondamentale sont parfois sinueux !

* Pour en savoir plus, consultez Orphanet, le portail des maladies rares et des médicaments orphelins.

R.D.

Source : Epanchintsev, A. et al ; Cockayne's Syndrome A and B Proteins Regulate Transcription Arrest after Genotoxic Stress by Promoting ATF3 Degradation; Molecular Cell; décembre 2017