L’objectif visé est relativement simple quel que soit le degré de sophistication des nanoparticules conçues : « nous cherchons à encapsuler des molécules thérapeutiques, dans le but d’améliorer leurs propriétés pharmacologiques » résume Guillaume Bastiat, qui se consacre à la mise au point de tels nanomédicaments depuis 2009 au sein de l’Unité MIcro et Nanomédecines Translationnelles (MINT - INSERM U1066 / CNRS 6021), à Angers. En effet, lorsqu’elles pénètrent dans notre organisme, les molécules thérapeutiques sont rapidement altérées, voire éliminées. Elles sont par ailleurs souvent insolubles dans l’eau, ce qui limite leur administration telle quelle notamment par voie intraveineuse. En leur fabriquant une enveloppe lipidique, l’idée est à la fois de leur permettre de circuler plus longtemps, en les mettant à l’abri des agressions de notre organisme, et de les aider à atteindre leur cible, au sein des cellules à traiter. Par ailleurs, encapsuler une molécule thérapeutique permet aussi de protéger l’organisme du médicament qui n’est pas supposé agir n’importe où, son action hors-cible pouvant être à l’origine d’effets secondaires.

Nanomédicaments, de génération en génération

Le développement des nanocapsules et autres nanoparticules à visée thérapeutique, des « nano-vecteurs » ou des « nanomédicaments », quelle qu’en soit l’appellation, a connu plusieurs étapes. Dans un premier temps les chercheurs ont mis au point de simples nanoparticules lipidiques contenant une molécule thérapeutique. « Mais ces nano-vecteurs de première générations se faisaient dégrader encore trop rapidement, dans le foie ou par le système immunitaire, dans la circulation sanguine » explique Guillaume Bastiat. Dans la seconde génération, les nanocapsules ont donc bénéficié d’un habit de camouflage. En recouvrant leur surface lipidique avec certaines molécules, comme un polymère de polyéthylène glycol (PEG) par exemple, ces nanoparticules sont maintenues à l’abri du système immunitaire et ne sont pas directement adressées au foie. De cette manière, les thérapies transportées dans ces nanoparticules furtives peuvent rester plus longtemps dans la circulation et augmentent donc les chances de rencontrer leur cible. « La distribution des nano-vecteurs de seconde génération aux tumeurs reposait notamment sur le fait que celles-ci sont généralement irriguées assez abondamment par des vaisseaux sanguins plus perméables que la normale, rappelle le chercheur, mais en pratique, la nature du réseau sanguin varie beaucoup d’une tumeur à l’autre et même entre différentes zones d’une même tumeur, ainsi qu'à différents stades du développement de la tumeur ; bref, ce ciblage dit passif n’était pas optimal… ».

Depuis le début des années 2010, les chercheurs ont alors développé des solutions techniques pour ajouter des molécules de ciblage à la surface des nanoparticules chargées de médicaments. Ces molécules sont spécifiquement reconnues par des protéines présentes à la surface des cellules cancéreuses et permettent donc aux nanoparticules de s’accumuler au niveau de la tumeur et d’y délivrer leur charge thérapeutique. « Si cette troisième génération de nano-vecteurs donne des résultats remarquables dans les expériences menées in vitro ou in vivo, les essais cliniques de phase I et II sont encore très rares » constate Guillaume Bastiat. « Clairement, le passage à la clinique se heurte toujours à l’hétérogénéité des tumeurs, à une complexité qui ne correspond pas aux conditions, bien plus schématiques, du laboratoire ! ». Pour le chercheur, il ne s’agit en aucun cas d’une conclusion, plutôt un point de départ pour explorer toutes les pistes qui ont émergé ces dernières années.

Nanomédicaments : couteau suisse de la médecine de précision

Si les Grecs n’ont eu à construire qu’un cheval pour pénétrer l’enceinte de la cité de Troie, les biologistes du 21^ème siècle savent que c’est tout un « bestiaire » qu’ils devront mettre au point pour espérer adresser les nanomédicaments à l’ensemble des tumeurs existantes. Continuellement, la connaissance des caractéristiques moléculaires des cellules tumorales et la capacité grandissante d’exploration des tumeurs de chaque patient permettent d’imaginer le développement de nano-vecteurs adressés avec toujours plus de pertinence.

Les chercheurs comptent aussi sur d’autres outils pour parvenir à agir directement sur la tumeur. En exemple, Guillaume Bastiat cite la mise au point de nanoparticules thermosensibles. Après leur injection dans la circulation sanguine, la zone tumorale est chauffée ce qui a pour effet de détruire les nanoparticules et donc de libérer très localement leur cargaison thérapeutique. Dans ce cas, la spécificité d’action dépend de la capacité des médecins à localiser la tumeur et d’y administrer le stimulus physique, mais aussi, en amont de la mise au point d’une nanoparticule suffisamment stable pour se maintenir dans la circulation tout en étant assez fragile pour se disloquer à une température applicable.

Dans son laboratoire, c’est une combinaison de stratégies que Guillaume Bastiat entend mettre en œuvre. Son équipe, soutenue par la Fondation ARC depuis décembre 2016, travaille au développement d’un nanomédicament pour lutter contre les récidives locales du glioblastome, le cancer du cerveau le plus fréquent (en savoir plus sur les cancers du cerveau), qui se caractérise par le développement rapide de cellules tumorales infiltrant profondément les tissus sains. La chirurgie – qui est le traitement standard – permet d’enlever le cœur de la tumeur mais malheureusement pas ses ramifications… Chimiothérapie et radiothérapie sont alors proposées aux patients, avec un bénéfice souvent insuffisant.

Les chercheurs d’Angers ont donc mis au point des nanocapsules qui ont la faculté de s’auto-assembler sous forme de gel dans les conditions de productions. Lorsque ce gel est en milieu aqueux, comme c’est le cas lorsqu’il est déposé dans la zone d’ablation de la tumeur, il se « dissout », libérant ainsi progressivement les nanocapsules dans l’environnement proche. Elles peuvent alors y délivrer leur charge d'agents thérapeutiques contre les glioblastomes. Aujourd’hui, l’objectif des chercheurs est d’ajouter, à la surface des nanocapsules, une molécule d’ores et déjà identifiée qui permettra de les adresser spécifiquement aux cellules malades. « Cette étape, si elle peut paraitre évidente dans le principe, nécessite cependant des mises au point techniques importantes. En premier lieu nous allons devoir, par exemple, nous assurer que le fait de recouvrir les nanocapsules avec la molécule de ciblage n’empêche pas l’auto-assemblage en gel » précise Guillaume Bastiat. Une série de tests in vivo seront ensuite indispensables pour s’assurer tout d’abord de l’innocuité du gel lorsqu’il est implanté dans le cerveau après l’exérèse d’un glioblastome et ensuite de l’absence de produits de dégradation des nanocapsules à l’issue du traitement. Selon le chercheur, le prototype de nanocapsule ciblée pourrait être au point fin 2018, permettant la réalisation des tests in vivo dans les années suivantes. Sans oser y associer une date, Guillaume Bastiat est confiant et envisage déjà le premier essai clinique qui pourra alors être réalisé.

Nanoparticules et nanomédicaments, quelle sécurité ?

Avec le développement massif des « nanos », à partir des années 2000, de nombreuses questions de sécurité pour la santé humaine ont émergé. La taille de tous ces objets, un million de fois plus petit qu’un millimètre, 100 à 1000 fois plus petits que les cellules qui nous constituent, peut en effet poser problème : pénétration en profondeur dans certains tissus, furtivité vis-à-vis du système immunitaire supposé défendre notre organisme des corps étrangers… Selon Guillaume Bastiat, il faut tout de même faire une différence majeure entre les nanocapsules, liposomes ou nanomédicaments et les nanoparticules produites autour de composés métalliques, par exemple. « Dans un cas, les nanoparticules sont dégradées de façon très simple dans le sang ou les tissus, avec des produits de dégradation potentiellement non toxiques pouvant être des éléments naturellement présents dans l’organisme ; dans l’autre, des métaux lourds pourraient pénétrer dans certains tissus et s’y accumuler sur de longues périodes, sans être dégradés ». Le mode d’exposition à ces différentes nanoparticules doit aussi être distingué : s’agit-il d’un traitement ponctuel dont on maîtrise le dosage ou d’une exposition quotidienne à des nanoparticules présentes dans notre environnement à des taux incontrôlables ?

 

Enfin, Guillaume Bastiat rappelle aussi qu’au-delà des nombreux points de contrôle qui jalonnent la mise au point des nanoparticules lipidiques développées pour la médecine, ce sont les essais cliniques qui viennent conclure le processus, comme pour tout médicament !

R. D.