Chimiothérapie, immunothérapie, greffes de cellules souches sanguines… Les traitements du myélome multiple (MM) sont variés, employés à différents temps de la maladie qui, très souvent, resurgit après avoir reculé. A l’Institut de génétique humaine de Montpellier, une équipe que nous soutenons s’intéresse de très près à la façon dont les cellules répliquent leur ADN à chaque fois qu’elles se divisent. Publiés récemment, leurs derniers travaux montrent que cette mécanique pourrait être intéressante à enrayer dans les cellules cancéreuses des myélomes.

« Stress réplicatif »

C’est un fait bien connu des chercheurs, le génome des cellules de MM est particulièrement instable et soumis à ce que les spécialistes appellent un fort « stress réplicatif ». Comme pour un individu, le stress qui s’impose à l’ADN des cellules de MM est la résultante (moléculaire) d’une accumulation de sollicitations, d’agressions petites ou grandes, d’une certaine hyperactivité… Chacun identifiera dans son quotidien les sources potentielles de stress ! Mais en ce qui concerne l’ADN, il provient, entre autres, du fait que les cellules doivent, à chaque division, produire une réplique fidèle de leur ADN – chaque exemplaire du génome partant dans l’une des deux cellules filles. Dans des cellules saines le stress est limité : la réplication a lieu dans un contexte serein, vérifiée par mille points de contrôle… Dans les cellules cancéreuses, au contraire, la frénésie proliférative rend met à rude épreuve les processus de contrôle qualité, qui ont du mal à tenir la cadence. En outre, de nombreuses mutations génétiques induisent la production de protéines défaillantes dans ces mécanismes de contrôle. C’est donc un cercle vicieux : le « contrôle qualité » est moins performant, des mutations se créent à chaque réplication (à chaque cycle de division des cellules), d’autres machineries sont altérées dans les cellules à cause de ces nouvelles mutations, éloignant toujours plus les cellules de leur état normal… Quand une chimiothérapie vient s’ajouter au tableau – et dont le mode d’action est justement de provoquer des altérations dans l’ADN des cellules -, les cellules cancéreuses saturent et finissent par mourir. Malheureusement, parfois, certaines résistent…

Double cible

Ce que les chercheurs montpelliérains ont remarqué, dans un premier temps, c’est que le haut niveau de production de deux protéines – CHK1 et WEE1 – était lié à un moins bon pronostic des patients atteints de MM. Quel rôle jouent ces protéines dans la biologie des cellules cancéreuses ? Probablement plus d’un, mais les chercheurs avaient déjà identifié CHK1 et WEE1 comme étant impliquées dans la réponse des cellules face au stress réplicatif et à la mise en œuvre de mécanismes de réparation des cassures de l’ADN. De fait, dans les conditions expérimentales de leurs travaux, ils sont parvenus à montrer que la suppression de ces protéines était responsable d’une augmentation du nombre d’anomalies sur l’ADN des cellules et, in fine, de la mort des cellules de MM. Une action synergique qui illustre l’importance de cibler un processus crucial de la biologie des cellules cancéreuses par le biais de leviers complémentaires.

De la réparation de l’ADN au microenvironnement immunitaire

Pour aller plus loin, les équipes montpelliéraines sont allées voir quelles implications avaient les niveaux d’expression relatifs des protéines WEE1 et CHK1 sur l’environnement immunitaire des tumeurs, chez les patients. Leurs observations ont révélé que la hausse d’expression de WEE1 était associée à une augmentation de la proportion de lymphocytes dits « régulateurs », dont la mission est de ralentir les élans défensifs de notre système immunitaire. Quand CHK1 était moins exprimées, c’étaient les cellules NK – Natural Killers – qui se raréfiaient, une population de cellules importantes dans la reconnaissance et l’attaque de cellules cancéreuses.
Ainsi, les résultats publiés dans la revue Frontiers in Oncology révèlent non seulement la pertinence de cibler conjointement les protéines WEE1 et CHK1 pour enrayer la multiplication des cellules cancéreuses, mais aussi pour intervenir sur les équilibres immunitaires du microenvironnement des tumeurs dans la moelle osseuse. Deux champs d’action qui, bien souvent, sont considérés de façon indépendante.

R.D.
Source : Bruyer et al ; Combined inhibition of Wee1 and Chk1 as a therapeutic strategy in multiple myeloma ; Frontiers in Oncology ; 6 décembre 2023