Pour mieux comprendre les cas d'inefficacité des immunothérapies : décryptage d’une action pro-tumorale concertée

On sait depuis longtemps que de nombreux cancers et les maladies cardiovasculaires sont associés à certains contextes métaboliques comme des taux anormaux de lipides dans le sang ou des situations inflammatoires chroniques. Pour autant, tous les mécanismes causaux ne sont pas élucidés, loin de là. Soutenus par la Fondation ARC, des chercheurs français se sont penchés sur la question.

Plus précisément, ils se sont intéressés aux situations dans lesquelles un déséquilibre lipidique léger est constaté – avec un dosage anormal, dans le sang, des taux de cholestérol et d’autres lipides – sans qu’une pathologie ou une obésité ne soit constatée. Lorsqu’un tel déséquilibre était provoqué in vivo, les chercheurs ont tout d’abord constaté qu’il induisait rapidement la mise en place d’un état inflammatoire bien particulier, à la fois léger mais systémique. Quand des tumeurs étaient présentes (des mélanomes, dans le modèles expérimental utilisé), ce régime accélérait leur développement. La structure du réseau sanguin qui les irrigue ainsi que leur degré d’inflammation étaient modifiés. Mais l’étude publiée en septembre dernier dans la revue Nature communications va bien plus loin dans la description du phénomène.

Les chercheurs ont notamment caractérisé la nature et la quantité de cellules immunitaires présentes dans le sang, dans la moelle osseuse (le foyer des cellules souches immunitaires), ou infiltrées au cœur de la tumeur. Leurs résultats montrent que le déséquilibre lipidique active efficacement certaines cellules immunitaires impliquées dans l’inflammation. Ces « monocytes Ly6Chi » (!) seraient capables de s’accumuler dans la tumeur et d’y provoquer un afflux de certaines autres cellules immunitaires. Ces dernières, soumises à l’influence de la tumeur, modifient leur « comportement » pour contribuer à la croissance de celle-ci, notamment en stimulant le développement d’un réseau de vaisseaux sanguins tumoraux. A l’inverse, leurs résultats montrent que d’autres cellules immunitaires - normalement efficaces contre les cellules cancéreuses -, comme les lymphocytes T ou les cellules « Natural Killer », déserteraient le champ de bataille.

Pour confirmer certaines observations et envisager la possibilité de stratégies thérapeutiques, les chercheurs ont alors tenté d’enrayer cette action concertée, par deux moyens. Un premier avec le ciblage de la protéine IL-1b, associé à l’activation des cellules inflammatoires ; un second focalisé sur la protéine VEGF-A, impliquée dans la création de vaisseaux sanguins. Dans les deux cas, la suppression des protéines ciblées limitait la croissance des tumeurs. De façon plus globale, l’abandon du régime riche en graisses et en cholestérol permettait d’inverser les processus en cours et de ralentir le développement des tumeurs.

Les données publiées ouvrent de nombreuses pistes à explorer dans le contexte réel des cancers qui se développent chez des patients. Les auteurs suggèrent, notamment, que soient étudiés les conséquences du déséquilibre lipidique – et de l’inflammation légère qui en découle – sur l’expression tumorale de points de contrôle immunitaire. Un point crucial pour mieux comprendre l’(in)efficacité des immunothérapies dans certains contextes.

R.D.

Source : Tran T. et al ; Mild dyslipidemia accelerates tumorigenesis through expansion of Ly6Chi monocytes and differentiation to pro-angiogenic myeloid cells; Nature Communications; 14 septembre 2022