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Les leucémies de l'adulte

Quels sont les traitements contre les leucémies de l'adulte ?

Au cours des dernières décennies, les progrès de la recherche ont permis de mettre au point des molécules qui améliorent sensiblement le traitement des leucémies et la qualité de vie des patients.

Les traitements des leucémies aigües

Les progrès de la recherche ont permis de mettre au point des molécules qui améliorent considérablement le traitement des leucémies et la qualité de vie des patients.

Le traitement dépend de l’état général et de l’âge du patient. S’il n’a pas d’autre maladie et a moins de 75 ans, un traitement intensif est proposé d’emblée. Les chances de guérison diminuent avec l’âge. Avant 60 ans, elles sont d’environ 50 % à 5 ans.

Il repose le plus souvent sur deux chimiothérapies successives :
• une chimiothérapie dite « d’induction » dont le but est de faire disparaître les cellules anormales de la moelle osseuse et du sang du patient, ainsi que de faire disparaître les symptômes de la maladie ;
• une chimiothérapie de « consolidation » dont l’objectif est d’éviter la rechute. Elle est souvent suivie d’un traitement « d’intensification » associant une chimiothérapie puis une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement médicamenteux permet d’éliminer les dernières cellules blastiques et de favoriser le succès de la greffe.

Cette stratégie générale peut être différente dans certaines leucémies pour lesquelles il existe des traitements très spécifiques. Chez les sujets âgés de plus de 75 ans et/ou présentant des maladies pouvant toucher plusieurs organes (insuffisance cardiaque, rénale, respiratoire, démence, ou autre), le traitement choisi sera moins intensif en raison de la plus grande fragilité du patient. L’objectif reste la guérison du cancer même si les chances de guérison sont malheureusement inférieures à celles obtenues avec à un traitement intensif.

Le traitement de la leucémie aigüe myéloïde

La chimiothérapie d’induction dure plusieurs jours et nécessite une hospitalisation. Il s’agit d’une polychimiothérapie, c’est-à-dire une association de plusieurs chimiothérapies. Ce traitement vise à détruire les cellules leucémiques mais il détruit également, de manière transitoire, les cellules normales de la moelle et du sang. Durant trois à quatre semaines, le patient n’a plus de globule blanc pour se défendre contre les agents infectieux ni de plaquettes pour empêcher les saignements. On parle d’un état d’aplasie médullaire. Le patient doit recevoir des transfusions plaquettaires et globulaires. Des mesures anti-infectieuses, notamment d’isolement, doivent être prises. Sa moelle osseuse va ensuite se régénérer et des quantités normales de globules blancs seront retrouvées.

Les médecins suivent l’efficacité du traitement d’induction en surveillant la disparition des cellules anormales dans le myélogramme. Lorsque cette disparition est complète, la chimiothérapie de consolidation débute. Les protocoles de traitement mis en œuvre sont choisis en fonction de l’âge et du risque de récidive du patient. Leur rythme d’administration est généralement mensuel. Le plus souvent, le patient peut rentrer à son domicile entre chaque cure. Certains de ces traitements peuvent même être administrés par une infirmière au domicile du patient.

Des thérapies ciblées peuvent également être proposées aux patients en fonction du profil génétique de leurs cellules cancéreuses. Environ 20 % des cas de leucémies aigües myéloïdes sont dus à une mutation sur le gène FLT3 : dans ce cas, des molécules comme la midostaurine ou le gilteritinib qui ciblent spécifiquement la protéine FLT3 peuvent contribuer à l’effet thérapeutique.

Par ailleurs, en cas de leucémie aigüe promyélocytaire, l’utilisation d’acide rétinoïque et de dérivé d’arsenic (trioxyde d’arsenic) a montré de très bons résultats avec 90 % de guérison. Ce protocole permet de réduire la toxicité du traitement en se passant de chimiothérapie. Le trioxyde d’arsenic et l’acide rétinoïque sont très actifs contre les cellules de la leucémie aigüe promyélocytaire mais n’entrainent pas les effets indésirables lourds de la chimiothérapie sur le reste de l’organisme.

Par la suite, chez certains patients de moins de 60 ans en bonne condition générale et dont la leucémie est à haut risque de récidive, on peut procéder à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La greffe est un traitement complexe nécessitant un donneur et de longues hospitalisations. Grâce aux nombreux progrès réalisés dans ce domaine, ce traitement peut être envisagé chez des parents jusqu’à 70 ans.

Le traitement de la leucémie aigüe lymphoïde 

Une chimiothérapie d’induction est conduite pour obtenir une disparition complète des cellules malades. Plusieurs cures de consolidation lui succèdent. Ensuite, selon les facteurs pronostiques, la qualité de réponse au traitement d’induction et le profil du patient, le médecin propose une chimiothérapie d’entretien au long cours, ou bien une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

traitement leucémie aiguë
© AMELIE-BENOIST / IMAGE POINT FR / BSIP

En cas de présence du chromosome Philadelphie dans les cellules cancéreuses (environ 30 % des cas), une thérapie ciblée est proposée d’emblée. Elle inhibe la protéine de fusion produite à partir de ce chromosome. Il existe plusieurs molécules ciblant cette anomalie appelées inhibiteurs de tyrosine kinase qui peuvent être prescrites en relais en cas d’effets indésirables ou de réponse thérapeutique insuffisante.

En cas de rechute de leucémie aigüe lymphoïde (environ la moitié des cas), d’autres traitements peuvent être proposés selon les caractéristiques du cancer :
• une immunothérapie avec des anticorps bispécifiques anti-CD3/anti-CD19 (blinatumomab) visant à activer les lymphocytes T et les rapprocher des cellules cancéreuses ;
• une thérapie cellulaire avec cellules CAR-T en cas de leucémie aigüe lymphoïde à cellules B (voir page 22). Ces cellules CAR-T sont utilisées en dernière ligne, après échec de tous les autres traitements et permettent, chez certains patients, d’atteindre la guérison.

Il existe un risque important de passage de cellules leucémiques, en particulier lymphoïdes, dans le système nerveux central, c’est-à-dire le cerveau et la moelle épinière, qui s’explique par l’acquisition de nouvelles propriétés de migration et de dissémination de ces cellules. Ce phénomène peut survenir rapidement au début de la maladie entrainant l’apparition de signes neurologiques, des paralysies faciales, des problèmes ophtalmologiques. Un traitement préventif est donc administré à tous les patients pour limiter ce risque avec une chimiothérapie injectée avec une aiguille directement dans le système nerveux central au niveau lombaire. Parallèlement, une radiothérapie préventive de la base du crâne est parfois prescrite en cas de forme sévère mais un risque d’apparition de troubles cognitifs n’est pas exclu de sorte qu’elle n’est pas recommandée chez le jeune adulte. Elle se déroule en plusieurs séances. Des ponctions lombaires destinées à prélever du liquide céphalo-rachidien permettent de vérifier régulièrement l’absence de cellules leucémiques au niveau du système nerveux central.

Chez les sujets âgés de plus de 75 ans, et surtout chez ceux présentant un état de santé dégradé, le traitement préventif n’est pas toujours proposé en raison des effets secondaires qui fragiliseraient encore ces personnes.

 

Les cellules CAR-T

Il s’agit d’un traitement d’immunothérapie, destiné à dresser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Des lymphocytes T sont prélevés chez le patient par prise de sang et sont envoyés en laboratoire. Un gène y est inséré afin que les lymphocytes T expriment à leur surface une protéine leur permettant de reconnaître les cellules cancéreuses et de s’activer pour les détruire. Une fois modifiés, les lymphocytes T sont multipliés in vitro puis réinjectés au patient par perfusion. Selon le type de tumeur, le gène introduit est différent pour reconnaitre un marqueur spécifique des cellules cancéreuses.

Avant de recevoir ses lymphocytes T modifiés, le patient reçoit une chimiothérapie pendant trois jours afin d’affaiblir le système immunitaire et limiter le risque de rejet de ces lymphocytes modifiés. En éliminant une partie des lymphocytes naturels de l’organisme, cette chimiothérapie vise également à favoriser la multiplication des lymphocytes modifiés.

L’ensemble de la procédure suivie d’une surveillance étroite nécessite une hospitalisation d’une dizaine de jours.

 

Les critères de rémission des leucémies aigües

Il existe plusieurs critères de rémission indiquant la profondeur de la réponse. Une rémission hématologique complète est une normalisation de la formule sanguine et du myélogramme. Après traitement, le myélogramme indique moins de 5 % de blastes (cellules de la moelle osseuse immatures) par rapport aux autres cellules sanguines (contre au moins plus de 20 % avant traitement). Une rémission hématologique atteste de l’efficacité du traitement mais un grand nombre de patients rechutent toutefois par la suite.

Une rémission moléculaire correspond à la chute du nombre de cellules leucémiques (quantifiées à l’aide de marqueurs ADN ou ARN présents dans le clone leucémique) par rapport à leur quantité initiale dans un échantillon sanguin ou médullaire. Le reliquat de cellules cancéreuses est appelé maladie résiduelle. L’obtention d’une maladie résiduelle minime après traitement, voire sa disparition, est un facteur de bon pronostic pour la suite mais n’exclut pas une rechute. On dit que la maladie est indétectable quand la quantité de cellules leucémiques résiduelles est en dessous du seuil de détection. C’est signe de bon pronostic mais n’est toutefois pas une garantie d’éradication.

Une rémission cytogénétique correspond à la disparition des cellules porteuses des anomalies chromosomiques à l’origine du cancer, en particulier le chromosome Philadelphie responsable de certaines leucémies aigües myéloïdes.

 

Les soins de support des leucémies aigües

Les traitements agressifs de la leucémie aigüe entrainent une aplasie, c’est-à-dire une forte diminution de la quantité de globules blancs, accompagnée d’une baisse des autres composants sanguins (globules rouges et plaquettes). Le risque d’infection est majeur pendant cette période. Ainsi, l’hospitalisation qui a lieu pendant la phase intensive de traitement se fait en secteur stérile jusqu’à la sortie de l’aplasie, soit en général un mois ou plus. La phase de consolidation du traitement nécessite de nouveau des hospitalisations d’un mois dans ce même secteur pour chacune des deux à trois cures de chimiothérapie. Pendant ces périodes d’hospitalisation, des transfusions de plaquettes sont effectuées toutes les 48 à 72 heures ainsi qu’une à deux transfusions de globules rouges.

Des traitements sont également souvent prescrits pour traiter tout risque d’infection compte tenu de l’immunodépression : antibiotiques mais aussi antiviraux et antifongiques. Chez ces patients, les infections peuvent évoluer rapidement avec peu de manifestations cliniques. Des chocs septiques concomitant à des infections peuvent nécessiter un transfert en réanimation. Ces risques sont plus limités en cas de traitement peu agressif.

Des antalgiques sont prescrits en cas de douleur et en particulier de la morphine contre les mucites sévères permettant le plus souvent un soulagement important.

soin de support leucémies aiguësUne nutrition entérale est parfois nécessaire en cas de mucite sévère rendant la consommation d’aliments très difficile. Elle permet de prévenir une perte de poids importante pendant le traitement, qui fragiliserait davantage le patient en période d’aplasie. La nutrition entérale consiste à administrer un mélange nutritif, glucides, lipides, vitamines, sels minéraux directement dans l’estomac par l’intermédiaire d’une sonde naso-gastrique introduite par le nez et poussée dans l’œsophage jusqu’à l’estomac.

Une activité physique est par ailleurs recommandée pendant et après les traitements pour améliorer le bien-être et la force physique mais la fatigue et la faiblesse des patients ne le permettent pas toujours. Du matériel de type vélo d’appartement est parfois mis à disposition des patients à l’hôpital. Enfin, un soutien psychologique est souvent utile au patient et à sa famille pour surmonter le choc de l’annonce d’une affection mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.


Les traitements des leucémies chroniques

Les progrès de la recherche ont permis de mettre au point des traitements efficaces contre la leucémie chronique évolutive. En dehors de complications, ils ne nécessitent pas d’hospitalisation.

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique

Des médicaments ciblant l’anomalie chromosomique à l’origine de cette forme de leucémie (chromosome Philadelphie) existent : l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib ou encore le ponatinib. Ces médicaments appelés inhibiteurs de kinases, faisant partie des « thérapies ciblées » peuvent être prescrits alternativement en cas d’intolérance ou de manque d’efficacité de l’un ou de l’autre. Ils s’administrent par voie orale et sont le plus souvent bien supportés malgré des cas d’intolérance (démangeaisons, rougeurs) ou encore d’apparitions d’œdèmes pouvant nécessiter de changer de molécule. En outre, des effets secondaires graves dont l’origine est mal comprise surviennent chez moins de 1 % des patients : atteintes vasculaires, rétrécissements artériels avec thrombose, pancréatite ou encore hypertension pulmonaire, nécessitant de changer de molécule.

traitement leucémie chronique
© iStock / shironosov

Ces médicaments sont le plus souvent très efficaces puisqu’ils permettent d’obtenir une disparition complète des cellules anormales. La leucémie myéloïde chronique est désormais considérée comme une maladie chronique, avec laquelle il est possible de vivre pratiquement normalement et avec une espérance de vie proche de la normale.

Après environ quatre à cinq ans de rémission, certains centres proposent d’interrompre le traitement et de surveiller régulièrement la résurgence éventuelle des cellules cancéreuses. Si leur nombre remonte, le traitement est immédiatement remis en place. Cela permet d’interrompre durablement le traitement chez environ la moitié des patients concernés.

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique est décidé en fonction du stade de la maladie et peut durer entre six moins et une durée illimitée. Les leucémies lymphoïdes chroniques de stade A et certaines leucémies lymphoïdes chroniques de stades B et C de bon pronostic peuvent faire l’objet d’une simple surveillance biologique régulière. Un traitement pourra être proposé dans un
second temps si la maladie semble évoluer.

Pour les stades B et C associés à des symptômes sévères, un traitement adapté à l’âge et à l’état général du patient est proposé. Le plus souvent des thérapies ciblées sont proposées d’emblée si le patient présente les mutations éligibles : l’association de venetoclax et obinutuzumab (inhibiteurs d’une molécule BCL2 impliquée dans le processus tumoral) ou un traitement en monothérapie d’ibrutinib ou zanubutinib (inhibiteurs de la molécule BTK impliquée dans le processus tumoral).

Plus rarement, une polychimiothérapie associant deux molécules, fludarabine et cyclophosphamide, est proposée en association avec le rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine CD20 exprimée par les cellules cancéreuses. Les patients présentant une mutation 17p ou TP53 sont le plus souvent résistants à la chimiothérapie et doivent directement bénéficier d’un traitement ciblé. En cas de rechute trois ans après l’interruption du traitement, les mêmes médicaments peuvent être réadministrés. Si la rechute est plus précoce, le traitement sera différent.

Le bilan pré-thérapeutique comporte des analyses cytogénétiques (analyse des chromosomes des cellules tumorales) qui permettent de repérer des facteurs de bon ou de mauvais pronostic. Ainsi, les patients qui présentent une anomalie sur le chromosome 17 répondent mal au traitement de référence. Une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut s’avérer nécessaire de façon exceptionnelle.

 

Les critères de rémission des leucémies chroniques

Il existe plusieurs critères de rémission indiquant la profondeur de la réponse.

• Pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC), une rémission hématologique complète correspond à la normalisation de la formule sanguine.

• Une rémission moléculaire correspond à la chute du nombre de cellules cancéreuses (dépistées à l’aide de marqueurs moléculaires présents à leur surface) par rapport à leur quantité initiale dans un échantillon sanguin. La rémission peut être majeure ou mineure avec des seuils différents selon qu’on parle de LMC ou de LLC.

• Pour la LMC, la rémission cytogénétique correspond à la disparition des cellules porteuses des anomalies chromosomiques à l’origine du cancer, en particulier le chromosome Philadelphie responsable de certaines leucémies chroniques myéloïdes.

Les essais cliniques

Les médecins peuvent proposer à leurs patients de participer à des essais cliniques. Le but de ces protocoles est d’évaluer le bénéfice d’un traitement innovant, qu’il s’agisse d’une nouvelle molécule ou d’une nouvelle combinaison de traitements. L’efficacité du protocole mis en place est au minimum équivalente à celle des traitements habituellement utilisés.

 

Les soins de support des leucémies chroniques

soin de support leucémies chroniques
© iStock / spb2015

Les traitements peuvent entrainer une aplasie, c’est-à-dire une diminution de la quantité de globules blancs, accompagnée d’une baisse des autres composants sanguins (globules rouges et plaquettes). Le risque d’infection augmente en conséquence et peut nécessiter des traitements antibiotiques, antiviraux ou encore antifongiques. Chez ces patients, les infections peuvent évoluer avec peu de manifestations cliniques. Moins le traitement est agressif, plus ces risques sont limités.

Une alimentation équilibrée et de l’exercice physique sont recommandés pendant tout le traitement et après. L’état général du patient permet le plus souvent de maintenir une activité physique régulière.

Enfin, un soutien psychologique est souvent utile au patient et à sa famille pour surmonter le choc de l’annonce d’une affection mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.

 


Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr Professeur Bruno Quesnel, du Service des maladies du sang, Hôpital Huriez, CHU Lille et directeur d’équipe INSERM/CNRS à l’Institut pour la recherche sur le cancer de Lille.